Chap. N° 19

Stratégie d'une

synthèse et

sélectivité en

chimie organique.

Cours.

 

   

 

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I- Stratégie à adopter lors d’une synthèse.

1)- Étape préliminaire : avant l’expérience.

2)- Étape 1 : La réaction.

a)-  Introduction :

b)-  Le chauffage à reflux :

3)- Étape 2 : L’isolement.

a)-  Définition :

b)- Les techniques employées :

4)- Étape 3 : La purification.

a)- Définition :

b)- La recristallisation :

c)- La distillation :

5)- Étape 4 : Les analyses.

a)- Utilité :

b)- Technique et matériel utilisé :

6)- Étape 5 : Le calcul du rendement.

III- Réductions sélectives et protection.

1)- Documents.

2)- Questions :

3)- Réponses :

IV- Synthèse peptidique.

1)- Introduction.

2)- Documents :

a)- Synthèse des amides :

b)- Liaison peptidique :

c)- Stratégie de synthèse :

d)- Procédé Merrifield :

e)- Choix d’un groupe protecteur :

3)- Questions :

4)- Réponses :

V- Applications.

1)- QCM :     QCM

2)- Exercices :       Exercices   En travaux

Synthèse de l’acide benzoïque (TP)

Synthèse d’esters (TP)

Synthèse de l’aspirine (TP).

Extraction et caractérisation d'espèces chimiques. Cours.

Synthèse d’un ester à l’odeur fruitée (TP).

Extraction d’espèces chimiques (TP).

Extraction d’espèces chimiques. Cours.

Préparation d’un parfum (exercice)

Formulation de l’aspirine


QCM réalisé avec le logiciel Questy pour s'auto-évaluer.

QCM sous forme de tableau.

Exercices :     énoncé avec correction

a)- Exercice 5 page 506 : analyser un protocole : synthèse d’un liquide.

b)- Exercice 6 page 506 : analyser un protocole : synthèse d’un solide.

c)- Exercice 8 page 507 : savoir filtrer sous pression réduite.

d)- Exercice 11 page 507 : étudier la sélectivité d’une réaction.

e)- Exercice 12 page 508 : rendement d’une réaction d’oxydation.

f)- Exercice 13 page 508 : Un di-antalgique, le Salipran®.

g)- Exercice 14 page 509 : Synthèse d’un médicament : la benzocaïne.

h)- Exercice 17 page 511 : Analyse critique de protocole.

 

I- Stratégie à adopter lors d’une synthèse.

1)- Étape préliminaire : avant l’expérience.

  Pour synthétiser un composé organique, il faut choisir :

-     Les réactifs appropriés et leurs quantités (le plus souvent l’un des réactifs est introduit en excès, il s’agit le plus souvent du moins cher)

-     Un solvant adapté qui permet de solubiliser les réactifs et de contrôler la température dans le milieu réactionnel.

-     Un catalyseur afin d’accélérer la réaction.

-     Le montage adapté à la réaction.

-     Les paramètres expérimentaux : température, pression, durée de la réaction, …

  Remarques :

-     Il faut prendre en compte les aspects liés à la sécurité.

-     Il faut connaître les pictogrammes des espèces chimiques utilisées et produites.

-     Il faut appliquer les consignes de sécurité relatives aux espèces chimiques utilisées.

-     Il faut aussi évaluer le coût de la synthèse et l’impact sur l’environnement.

2)- Étape 1 : La réaction.

a)-   Introduction :

-     Certaines réactions peuvent avoir lieu à froid, à la pression atmosphérique.

-     Parfois il faut refroidir le milieu réactionnel, on peut aussi travailler sous pression réduite.

-     D’autres réactions nécessitent un chauffage qui permet d’accélérer la réaction.

-     On peut aussi  chauffer et éliminer le produit obtenu au fur et à mesure qu’il se forme.

-     Le plus souvent, le chauffage du mélange réactionnel permet de dissoudre les réactifs solides et d’augmenter le rendement de la réaction.

-     La technique utilisée le plus souvent  est le chauffage à reflux.

b)-  Le chauffage à reflux :

-     Le chauffage à reflux permet de chauffer tout en évitant les pertes par évaporation.

-     Ce montage permet de maintenir le milieu réactionnel à une température constante, en l'occurrence pratiquement la température d'ébullition du solvant.

-     Les vapeurs sont condensées dans le réfrigérant et retournent à l'état liquide dans le ballon.

-     Les réactifs et les produits restent dans le milieu réactionnel.

-     Il permet d’accélérer la réaction sans perte de matière.

  Exemple de montage lors de la synthèse de l’acide benzoïque :

 

3)- Étape 2 : L’isolement.

a)-   Définition :

-     L’isolement consiste à séparer au mieux le produit des réactifs n’ayant pas réagi, des produits secondaires, du catalyseur, du solvant et des sous-produits dus à des réactions parasites.

-     L’isolement conduit au produit brut.

b)-  Les techniques employées :

*  La filtration sous pression réduite :

-     Une fiole à vide munie d’un entonnoir Büchner permet une filtration rapide et un essorage efficace sous pression réduite.

-     Schéma :

 

 

*  Extraction liquide –liquide :

-     L’extraction liquide –liquide permet de transférer sélectivement des espèces chimiques présentes dans un solvant vers un autre solvant, non miscible au premier, dans lequel elles sont plus solubles.

*  extraction du diiode présent dans une solution aqueuse : L’ampoule à décanter :

 

  Protocole expérimental :

-     Introduire le mélange (solution aqueuse d’iodure de potassium et de diiode) dans l’ampoule à décanter

-     Puis ajouter délicatement le solvant (hexane ou pentane : solvant organique : liquide incolore moins dense que la solution aqueuse et non miscible)

 

-     Agiter, laisser décanter et dégazer.

-     On observe alors deux phases :

-     La phase inférieure qui est pratiquement décolorée et la phase supérieure qui contient le diiode dans le solvant qui est violette.

 

-     On dit que le diiode a été extrait par le solvant.

-     On récupère la phase contenant le diiode et le solvant.

-     Après séchage pour éliminer l’eau de la phase organique (on peut utiliser un desséchant chimique comme le sulfate de sodium anhydre Na2SO4),  

-     Évaporation du solvant (grâce à un évaporateur rotatif),

-     On recueille le diiode (solide).

4)- Étape 3 : La purification.

a)-   Définition :

-     La purification consiste à éliminer les faibles quantités d’impuretés, contenues dans le produit brut afin d’obtenir le produit purifié.

-     Les deux méthodes utilisées :

-     On utilise la recristallisation pour les solides et la distillation pour les liquides.

b)-  La recristallisation :

-     La recristallisation est une méthode de purification des solides fondée sur la différence de solubilité du produit et des impuretés dans un solvant.

  Exemple recristallisation de l’acide acétylsalicylique obtenu par synthèse :

-     Le but de cette manipulation est de purifier l’acide acétylsalicylique en utilisant la différence de solubilité entre un corps et ses impuretés dans un solvant. 

-     On dissout l’acide acétylsalicylique impur à chaud dans un solvant approprié.

-     Lorsque la solution refroidit, l’aspirine cristallise et les impuretés restent en solution.

*  Manipulation.

-     Dans un erlenmeyer verser :

-     L’acide acétylsalicylique impur (solide blanc) et 6 mL d’éthanol.

-     Chauffer au bain-marie en agitant jusqu’à dissolution complète du solide.

-     Ajouter 15 mL d’eau distillée à la température ambiante.

-     Laisser refroidir à température ambiante, puis placer l’erlenmeyer dans un bain eau – glace.

-     Filtrer sur Büchner, sécher et peser. 

c)-   La distillation :

-     La distillation est une méthode de purification des liquides fondée sur les différences de température d’ébullition du produit et des impuretés.

  La distillation simple :

-     Une espèce chimique volatile, non miscible à l’eau, peut être extraite par hydrodistillation.

-     Exemple : on extrait par entraînement à la vapeur, l’huile essentielle des fleurs de lavande. 

 

(1)‑ Chauffe-ballon.

(2)‑ Mélange.

(3)‑ Thermomètre.

(4)‑ Réfrigérant oblique.

(5)‑Arrivée et Sortie de l’eau.

(6)‑ Éprouvette.

(7)‑ Fleur de lavande.

(8)‑ Huile essentielle.

-     Dans l’entraînement à la vapeur, l’ébullition du mélange d’eau et du produit crée un courant de vapeurs. 

-     Ce courant de vapeurs est constitué de vapeurs d’eau et de vapeurs des huiles essentielles du produit.

-     On condense ce mélange gazeux pour obtenir un distillat.

-      Ce distillat est constitué d’eau à l’état liquide et des huiles essentielles à l’état liquide. 

-      Les huiles essentielles étant peu miscibles avec l’eau et moins dense que l’eau, elles surnagent.

-     Cette huile essentielle est un mélange dont le principal constituant est l’acétate de linalyle (ester peu soluble dans l’eau).

  Distillation fractionnée :

 

 

(1)‑Chauffe-ballon.

(2)‑Mélange.

(3)‑Colonne de Vigreux.

(4)‑Thermomètre.

(5)‑Arrivée et Sortie de l’eau.

(6)‑Condenseur.

(7)‑Éprouvette.

(8)‑Distillat.

 

-     Elle permet de séparer les espèces chimiques constituant un mélange liquide.

-     Le mélange à distiller est placé dans un ballon surmonté d’une colonne à distiller :

-     Colonne de Vigreux.

-     On chauffe le ballon jusqu’à ébullition du mélange.

-     Les vapeurs des différentes espèces chimiques montent dans la colonne à distiller.

-     La colonne à distiller permet de séparer les différentes espèces chimiques.

-     En tête de colonne à distiller, on trouve l’espèce chimique la plus volatile. 

-     Les autres espèces chimiques moins volatiles se condensent et retombent dans le ballon.

-     L’espèce chimique la plus volatile est condensée grâce au réfrigérant.

-     On recueille le distillat.

5)- Étape 4 : Les analyses.

a)-   Utilité :

-     Les étapes d’analyses permettent de contrôler la pureté du produit synthétisé et de l’identifier à partir de ses caractéristiques physiques.

b)-  Technique et matériel utilisé :

-     Mesure de la température de fusion pour les solides : Banc Kofler

 

-     Mesure de l’indice de réfraction pour les liquides : Réfractomètre

-     Mesure de la température d’ébullition : Thermomètre et colonne à distiller

-     Spectroscopie IR et RMN.

-     Chromatographie : C.C.M.

6)- Étape 5 : Le calcul du rendement.

-     On appelle rendement, noté ρ, de la synthèse, le quotient de la quantité de produit P effectivement obtenue nP par la quantité maximale attendue nmax :

-      

-     Si la synthèse du produit demande plusieurs étapes, le rendement de la synthèse est égal au produit des rendements de chaque étape.

II- Réaction sélective.

1)- Les composés polyfonctionnels.

-     Un composé polyfonctionnel est un composé possédant plusieurs groupes caractéristiques.

-     Exemples :

-     Le para-aminophénol possède un groupe amine et un groupe hydroxyle :

 

 

-     Acide 2-aminoéthanoïque : groupe amine et groupe carboxyle :

 

 

2)- Réaction sélective et Réactifs chimio-sélectifs.

a)-   Définitions :

* Une réaction est sélective lorsque parmi plusieurs fonctions d’une même molécule, l’une d’elle réagit préférentiellement avec le réactif considéré.

* Un réactif, qui provoque une réaction sélective, est dit chimiosélectif.

b)-  Exemple : synthèse du paracétamol.

-     Le paracétamol est un médicament qui se rapproche de l'aspirine par ses propriétés analgésiques et antipyrétiques.

-     Il est dépourvu d'action anti-inflammatoire, mais ne présente pas les contre-indications de l'aspirine.

-     On l'obtient par réaction entre le para-aminophénol et l'anhydride éthanoïque en milieu aqueux.

-     L’équation de la réaction est la suivante :

 

  Indiquer, dans les réactifs, les sites donneurs et accepteurs de doublets d’électrons.

-     Cas du para-aminophénol :

 

-     L’atome d’azote du groupe amine et l’atome d’oxygène du groupe hydroxyde sont des sites donneurs de doublet d’électrons.

-     Cas de l’anhydride éthanoïque :

 

-     L’atome de carbone C du groupe anhydride  porte une charge partielle positive car il est lié à deux atomes d’oxygène plus électronégatifs que lui.

-     C’est un site accepteur de doublet d’électrons.

  Indiquer par des flèches courbes, le mouvement des doublets d’électrons permettant d’expliquer la formation et la rupture de liaisons observées lors de cette réaction.

-     Première étape :

 

-     Deuxième étape :

 

-     Troisième étape :

 

  Identifier les sites qui réagissent effectivement.

-     La molécule de para-aminophénol possède deux sites donneurs de doublets d’électrons :

-     L’atome d’azote du groupe amine et l’atome d’oxygène du groupe hydroxyde.

-     Dans le cas présent, c’est l’atome d’azote du groupe amine qui participe à la réaction :

 

  Que peut-on tirer comme conclusion ?

-     L’atome d’azote est un meilleur site donneur de doublet d’électrons que l’atome d’oxygène.

-     Le groupe amine réagit préférentiellement sur l’anhydride éthanoïque.

-     La réaction est sélective et l’anhydride éthanoïque est un réactif chimiosélectif.

c)-   Exemple : réaction entre l’aspirine et la soude.

-     Formule de l’aspirine :

 

  Entourer et nommer les fonctions présentes dans l’aspirine.

 

  Quelles sont les réactions possibles sur l’aspirine lorsque l’on fait agir une base forte comme la soude ?

-     La réaction acide-base qui se produit à température ambiante.

-     C’est une réaction totale, rapide.

-     Elle permet de doser l’aspirine présente dans un cachet d’aspirine.

-     Équation de la réaction :

 

-     Il se produit une réaction de saponification entre la fonction ester  et les ions hydroxyde.

-     Cette réaction est totale mais elle est très lente à la température de 25 °C.

-     Il faut chauffer pour accélérer la réaction.

-     Équation bilan de la réaction :

 

 

  Influence de la vitesse de réaction et de la température.

-     Lors de la réaction entre l’aspirine et la soude, à la température ambiante, seule la fonction acide carboxylique réagit : la réaction est sélective.

-     Si l’aspirine est chauffée à reflux avec un excès de soude, les deux fonctions réagissent.

-     Dans ces conditions, la réaction est non sélective.

* La sélectivité ou non-sélectivité d’une réaction dépend des réactifs utilisés mais aussi des conditions expérimentales.

3)- Protection de fonctions.

a)-   Groupe protecteur.

-     Un groupe protecteur est un groupe caractéristique, volontairement créé dans la molécule d’un composé fonctionnel afin de bloquer la réactivité de l’une de ses fonctions.

-     Cette fonction, que l’on veut bloquer, est temporairement transformée en une autre fonction.

b)-  Propriétés du groupe protecteur.

-     Le groupe protecteur doit :

-     Réagir de manière sélective avec la fonction à protéger ;

-     Être stable lors des réactions suivantes ;

-     Pouvoir être enlevé facilement et de manière sélective, une fois la réaction effectuée.

  Remarque :

-     L’utilisation d’un groupe protecteur nécessite au moins deux étapes supplémentaires lors de la synthèse.

-     Il faut que les étapes de protection et de déprotection se fassent avec de très bons rendements.

c)-   Exemple : synthèse d’un dipeptide :

 

La leucine et l’alanine sont deux acides α–aminés dont les formules topologiques sont données ci-dessous :

 

 

Alanine

Acide 2-aminopropanoïque

Leucine

Acide 2-amino-4-méthylpentanoïque

 

On fait réagir ces deux acides α–aminés dans des conditions telles que les fonctions acide carboxylique peuvent réagir avec les fonctions amine.

1. La réaction entre la leucine (Leu) et l’alanine (Ala) est-elle sélective ? Si non, à combien de dipeptides peut conduire cette réaction ? Donner les réactions chimiques correspondantes.

 

On souhaite synthétiser le dipeptide dont la formule est donnée ci-dessous.

 

 

Acide 2-[(2-amino-4-methylpentanoyl) amino]propanoïque

Leu–Ala

  Remarque :

-     L’alanine  est symbolisée par les trois lettres Ala.

-     La leucine  est symbolisée par les trois lettres Leu.

-     Les dipeptides formés à partir de ces deux acides α–aminés sont nommés par les abréviations à trois lettres des acides α–aminés à partir desquels ils sont construits.

-     Pour  construire le nom du dipeptide, on commence par l’acide aminé qui a gardé son

groupement – NH2 libre.

-     Ainsi le dipeptide suivant :

 

-     Porte le nom suivant : Leu Ala

-     L’un des acides α–aminés (Leu) garde sa fonction amine, l’autre garde sa fonction acide (Ala)

2.   Nommer la nouvelle fonction chimique créée.

3.   Quelles fonctions sont à protéger pour synthétiser ce dipeptide ?

 

 

 

1.   La réaction entre la leucine (Leu) et l’alanine (Ala) :

-     L’alanine et la leucine sont des acides α–aminés.

-      Ils possèdent une fonction amine et une fonction acide carboxylique.

-     Ce sont des réactifs polyfonctionnels.

-     La fonction acide carboxylique de l’alanine peut réagir avec les fonctions amine de l’alanine de de la leucine.

-     La fonction acide carboxylique de la leucine peut réagir avec les fonctions amine de l’alanine de de la leucine.

-     On peut obtenir quatre dipeptides différents.

-      On se limite ici à la formation de dipeptides, on peut obtenir aussi des tripeptides) :

-     AlaAla ; LeuLeu ; AlaLeu ; LeuAla.

-     Équation de la réaction générale :

 

Ou (formule topologique)

 

-     La fonction acide carboxylique de l’acide α–aminés A1 réagit avec la fonction amine de l’acide α–aminés A2.

-     Formation de Ala – Ala :

 

-     La fonction acide carboxylique de l’acide α–aminés Ala réagit avec la fonction amine de l’acide α–aminés Ala.

-     Formation de Ala – Leu :

 

-     La fonction acide carboxylique de l’acide α–aminés Ala réagit avec la fonction amine de l’acide α–aminés Leu.

-     Formation de Leu – Ala :

 

-     La fonction acide carboxylique de l’acide α–aminés Leu réagit avec la fonction amine de l’acide α–aminés Ala.

-     Formation de Leu – Leu :

 

-     La fonction acide carboxylique de l’acide α–aminés Leu réagit avec la fonction amine de l’acide α–aminés Leu.

2.   Nouvelle fonction chimique créée :

-     Il se forme une liaison peptidique avec élimination d’une molécule d’eau entre les deux acides α–aminés.

-     Le dipeptide formé possède une fonction amine, une fonction acide carboxylique et une fonction amide.

-     La fonction amide est la nouvelle fonction chimique formée.

 

3.   Fonctions à protéger pour synthétiser ce dipeptide :

-     Le dipeptide formé est le Leu – Ala :

 

-     La fonction acide carboxylique de l’acide α–aminés Leu réagit avec la fonction amine de l’acide α–aminés Ala.

-     Il faut protéger la fonction amine de la Leucine et la fonction acide carboxylique de l’Alanine.

 

-     Dans le même temps, on peut activer la fonction acide carboxylique de la Leucine et la fonction amine de l’Alanine.

 

III- Réductions sélectives et protection.

1)- Documents.

  Document 1 :

 

  Document 2 :

 

 

  Document 3 :

 

 

2)- Questions :

1.   La transformation d’une cétone R – CO – R’ en alcool R – CHOH – R’ est appelée réduction. Justifier en écrivant la demi-équation électronique.

2.   Pourquoi dit-on que la réduction du composé A par LiAlH4 est non sélective ?

3.   Quels sont  les produits B’ et B’’ formés si on utilise le DIBAL et NaCNBH3.

4.   Expliquer pourquoi il aurait été préférable d’utiliser un réactif chimiosélectif vis-à-vis de A pour obtenir B, plutôt que de réaliser les étapes 1,2 et 3. Est-ce qu’un tel réactif est présent dans le document 1 ?

5.   Dans la synthèse multi-étape, document 3, le groupe acétal est appelé « groupe protecteur ». Proposer une définition d’un groupe protecteur.

 

3)- Réponses :

1.      La transformation d’une cétone R – CO – R’ en alcool R – CHOH – R’ :

Réduction

Ox   +   n e    =   Red

Oxydation

-      Demi-équation électronique :

R – CO – R

 

 

=

 

R – CHOH – R

On équilibre les ‘’hydrogène’’ avec H+

R – CO – R

+ 2 H+

 

=

 

R – CHOH – R

On équilibre les charges avec les électrons e

R – CO – R

+ 2 H+

+ 2 e

=

 

R – CHOH – R

-     Un oxydant est une entité chimique capable de gagner un ou plusieurs électrons.

-     Oxydant : gagne (R – CO – R)

-     Un réducteur est une entité chimique capable de perdre un ou plusieurs électrons.

-     Réducteur : perd (R – CHOH – R)

-     Au cours de la réaction, l’oxydant (R – CO – R’) a été réduit en R – CHOH – R’.

2.      La réduction du composé A par LiAlH4 est non sélective :

-     La réaction de réduction de l’espèce A est non sélective car les deux fonctions ester et cétone réagissent avec LiAlH4.

3.      Les produits B’ et B’’ formés.

-     Avec le DIBAL :

-     Le DIBAL est un réducteur qui réduit les esters en aldéhyde.

-     Il ne réduit pas les cétones.

 

-     Dans ce cas, le DIBAL est un réactif chimiosélectif.

-     Il n’intervient que sur la fonction ester du composé A.

-     Il n’intervient pas sur la fonction cétone.

-     On obtient le composé B’ suivant :

 

-     NaCNBH3, réduit lentement les aldéhydes et les cétones, mais n’agit pas sur les ester, les amides et les acides carboxyliques.

-     C’est un réactif chimiosélectif vis-à-vis du composé A.

-     Il n’agit que sur la fonction cétone.

-     On obtient le composé B’’ suivant :

 

4.   Réactif chimiosélectif plutôt que de réaliser plusieurs étapes.

-    Pour passer directement du composé A au composé B à l’aide d’un réactif chimiosélectif, il faut trouver un réactif qui réduit les esters en alcool sans agir sur la fonction cétone.

-     Ce réactif n’est pas présent dans le tableau du document 1.

-     Il est préférable d’utiliser un réactif chimiosélectif plutôt que de réaliser plusieurs étapes pour une synthèse pour des raisons de rendement.

-    S’il existait, son utilisation serait surement préférable à la réalisation successive des étapes 1, 2 et 3 pour des raisons de rendement.

-    Si la synthèse du produit demande plusieurs étapes, le rendement de la synthèse est égal au produit des rendements de chaque étape.

5.   Définition d’un groupe protecteur.

-     Un groupe protecteur est un groupe caractéristique, volontairement créé dans la molécule d’un composé polyfonctionnel afin de bloquer la réactivité de l’une de ses fonctions.

-     Cette fonction, que l’on veut bloquer, est temporairement transformée en une autre fonction.

-     Exemple :

-     Le groupe acétal est un groupe protecteur.

-     Dans le cas présent, il protège la fonction cétone de la molécule A.

 

 

IV- Synthèse peptidique. (acides α–aminés)

1)- Introduction.

-     Les peptides sont obtenus à partir d’acides α–aminés, leur synthèse nécessite plusieurs étapes :

-     L’étape ou les étapes de Protection ;

-     L’étape ou les étapes d’Activation ;

-     L’étape de Couplage ;

-     Et l’étape ou les étapes de déprotection.

2)- Documents :

  Document 1 :

a)-   Synthèse des amides :

-     Les amines primaires et secondaires réagissent lentement à chaud avec les acides carboxyliques pour donner un amide :

 

  Document 2 :

b)-  Liaison peptidique :

-     Dans la nature, les acides α–aminés sont combinés sous forme de protéine dont chacune comprend des centaines ou même des milliers d’acides α–aminés.

-     Les petits assemblages d’acides α–aminés sont appelés peptides et la liaison amide qui les assemble est appelée liaison peptidique.

Dipeptide

 

Acides

α–aminés

 

 

 

Alanine

Glycine

-     Une nomenclature abrégée conventionnelle est souvent utilisée pour les polypeptides.

-     On dit que le polypeptide s’écrit du N terminal vers le C terminal.

-     Exemple de dipeptide AlaGly :

 

AlaGly 

 

 

c)-   Stratégie de synthèse :

-     « L’aptitude à contrôler des groupes amine et acide carboxylique est essentielle pour la synthèse contrôlée des peptides […] Commençons par réfléchir à la façon de faire réagir ensemble deux acides α–aminés pour faire un dipeptide : la leucine et la glycine par exemple.

 

-     Si nous voulons que le groupement CO2H de la leucine réagisse avec le groupement NH2 de la glycine, nous activerons d’abord l’acide carboxylique. […] Mais le problème principal vient du fait qu’il y a un autre groupement CO2H libre et une autre amine qui peuvent réagir. […] Pour cette raison nous devons protéger à la fois le groupement  – NH2 de la leucine et le groupement – CO2H de la glycine. »

-     Couplage sans protection : compétition de trois donneurs d’électrons

 

Extrait de J. Clayden, Chimie organique, De Boeck, 2003, p. 651.

 

 

d)-  Procédé Merrifield :

-     « Les peptides sont obtenus par condensation de plusieurs acides α–aminés. L’ordre d’enchaînement de ces acides α–aminés est fondamental.

Le procédé proposé par R. B. MERRIFIELD (prix Nobel en 1984) utilise un support polymère qui permet d’enchaîner sans ambiguïté les différents acides α–aminés.

Le principe est de construire, acide α–aminé par α–aminé, la chaîne peptidique dont une extrémité est attachée au polymère insoluble. »

 

 

e)-   Choix d’un groupe protecteur :

-     « Quel type de groupe protecteur doit-on utiliser ? Nous devons pouvoir les enlever après qu’ils ont rempli leur office et donc il n’est pas question d’utiliser, par exemple un amide pour protéger l’amine. […] Idéalement, nous voulons deux groupes que l’on puisse enlever dans des conditions différentes, tout cela sans rompre la liaison peptidique. »

-     « Le dipeptide Leu – Gly constitue l’extrémité d’une hormone peptidique, l’ocytocine :

-     H2N – Cys – Tyr – Ile – Gln – Asn – Cys – Pro – Leu – Gly – CONH2

-     L’ocytocine est une hormone qui intervient dans le déclenchement de l’accouchement chez la femme et dans la montée du lait.

-     C’est la première hormone qui a été synthétisée en 1953. »

 

Extrait de J. Clayden, Chimie organique, De Boeck, 2003, p. 652.

 

 

3)- Questions :

1.   Lorsqu’on souhaite créer une liaison peptidique entre la leucine et la glycine sans prendre de précautions particulières, plusieurs dipeptides sont obtenus.

a.   Écrire les formules semi-développées de ces dipeptides et les nommer en utilisant la nomenclature abrégée conventionnelle.

b.   La réaction entre la leucine et la glycine est non sélective. Justifier cette affirmation.

2.       

a.    Identifier dans les deux acides α–aminés, leucine et glycine, les sites accepteur et donneur de doublet d’électrons.

b.   Quels sont les sites qui doivent réagir pour conduire au dipeptide souhaité ?

c.    Représenter par des flèches courbes, le mouvement des doublets d’électrons permettant d’expliquer la formation de la liaison peptidique.

3.   Pourquoi active-t-on la fonction acide carboxylique ?

4.   Pour quelle raison n’utilise-t-on pas une fonction amide pour protéger une fonction amine ?

5.   Dans le cas de la synthèse d’un polypeptide, justifier pourquoi il est nécessaire d’opérer de la façon décrite dans le passage en italique.

6.       

a.    Une fois le dipeptide Leu – Gly synthétisé, quelle fonction doit-on déprotéger pour continuer la synthèse de l’ocytocine ?

b.   On donne la formule de la proline : . Écrire la formule topologique du tripeptide Pro – Leu – Gly.

c.    Quelles sont les fonctions à protéger pour synthétiser ce tripeptide ?

7.       

a.    Lors de la synthèse du dipeptide Leu – Gly, quel est le rendement final si le rendement de chaque étape est 90 % ?

b.    Que devient le rendement, dans ces conditions, pour un polypeptide composé de dix acides α–aminés ?

c.    Quel avantage présente l’utilisation d’un polymère insoluble, dans le procédé Merrifield, par rapport à une synthèse classique en phase homogène ?

8.   Rédiger un texte donnant :

-     La définition d’un groupe protecteur ;

-     Les propriétés qu’il doit posséder.

-     Données : électronégativité : : 3,4 ; C : 2,5 ; H : 2,2 ; N : 3,0.

 

4)- Réponses :

1.     

a.    Formules semi-développées de ces dipeptides et nom.

-     Leu–Leu :

 

-     Leu – Gly :

 

-     Gly – Leu :

 

-     Gly – Gly :

 

b.   Réaction entre la leucine et la glycine non sélective.

-     Les deux fonctions de la leucine et de la glycine (fonction acide carboxylique et fonction amine) peuvent réagir. La synthèse réalisée est non sélective.

2.       

a.    Sites accepteur et donneur de doublet d’électrons.

-     L’atome d’oxygène constitue un site riche en électrons :

-      c’est un site donneur de doublet d’électrons (présence de deux doublets d’électrons non liants).

-     L’atome de carbone du groupe acide carboxylique, est appauvri en électrons car il est moins électronégatif que l’atome d’oxygène et constitue un site accepteur de doublet d’électrons.

-     L’atome d’azote de l’amine possède un doublet non liant.

-      Il constitue un site donneur de doublet d’électrons.

-     Les atomes d’hydrogène des groupes amine et acide carboxylique constituent des sites accepteurs de doublet d’électrons.

-      L’atome d’hydrogène est moins électronégatif que l’atome d’azote et que l’atome d’oxygène.

-     Cas de la glycine :

 

-     Cas de la leucine :

 

b.   Sites qui doivent réagir pour conduire au dipeptide souhaité.

-     On veut former le dipeptide suivant : Leu – Gly.

-     La fonction acide carboxylique de la leucine doit agir sur le groupe amine de la glycine.

-     Les sites concernés sont :

-     L’atome de carbone du groupe carboxyle de la leucine et l’atome d’azote du groupe amine de la glycine.

Leucine

Glycine

 

 

 

c.   Mouvement des doublets d’électrons permettant d’expliquer la formation de la liaison peptidique.

-     Un mécanisme possible :

-     Première étape :

 

-     Deuxième étape :

 

-     Troisième étape :

 

3.   Activation de la fonction acide carboxylique.

-     Un acide carboxylique réagit très lentement sur une amine.

-     Pour accélérer la réaction, on active la fonction acide carboxylique de la leucine.

-     On peut remplacer la fonction acide carboxylique  par la fonction chlorure d’acyle :

-      .

-     On remplace ainsi une réaction lente par une réaction rapide et totale.

-     Si la fonction acide carboxylique de la leucine est activée, il n’est pas nécessaire de protéger la fonction acide de la glycine.

4.4.   Fonction amide pour protéger une fonction amine.

-     On ne peut pas protéger une fonction amine – NH2 en la remplaçant par une fonction amide  car lors de l’étape de déprotection, on va casser les liaisons peptidiques formées.

5.5. Dans le cas de la synthèse d’un polypeptide, justifier pourquoi il est nécessaire d’opérer de la façon décrite dans le passage en italique.

-     Au sujet des groupes protecteurs : phrase en italique : Idéalement, nous voulons deux groupes que l’on puisse enlever dans des conditions différentes, …

-     Il est très utile de pouvoir enlever les groupes protecteur dans des conditions différentes, ainsi on peut garder la fonction acide bloquée et débloquer la fonction amine et inversement.

-     Cela est très utile si l’on veut continuer la réaction et ne pas se limiter à l’obtention de dipeptides.

6.       

a.    Fonction à déprotéger pour continuer la synthèse de l’ocytocine :

-     « Le dipeptide Leu – Gly constitue l’extrémité d’une hormone peptidique, l’ocytocine :

-     H2N – Cys – Tyr – Ile – Gln – Asn – Cys – Pro – Leu – Gly – CONH2

-     On part du dipeptide Leu – Gly. Pour continuer la synthèse, il faut passer par l‘intermédiaire suivant :

-     Pro – Leu – Gly 

-     En conséquence, la fonction acide carboxylique de la proline doit agir sur la fonction amine de la leucine.

-     Il faut donc déprotéger la fonction amine de la leucine et activer la fonction acide carboxylique de la proline.

b.      Formule topologique du tripeptide Pro – Leu – Gly.

-     Formule semi-développée :

 

-     Formule topologique :

 

c.    Les fonctions à protéger pour synthétiser ce tripeptide.

-     Pour obtenir le dipeptide Leu – Gly, il a fallu protéger la fonction acide carboxylique de la glycine et la fonction amine de la leucine.

-     En conséquence, on garde la protection de la fonction acide carboxylique de la glycine et on protège la fonction amine de la proline pour éviter la formation de Pro – Pro.

-     On active aussi la fonction acide carboxylique de la proline.

7.       

a.    Rendement final pour la synthèse de Leu – Gly.

-     La synthèse du dipeptide Leu – Gly comprend

-     Deux étapes de protection,

-     Une étape d’activation,

-     Une étape de couplage,

-     Et deux étapes de déprotection.

-     La synthèse comprend 6 étapes. Le rendement de chaque étape est de 90 %.

-     Le rendement de la synthèse est égal au produit des rendements des différentes étapes :

-     ρ = 0,906

-     ρ ≈ 0,53

-     ρ ≈ 53 %

b.   Rendement pour un polypeptide composé de dix acides α–aminés.

-     Les différentes étapes :

Nombre d’acides α–aminés

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

protection

2

1

1

1

1

1

1

1

1

1

activation

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

couplage

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

déprotection

 

1

1

1

1

1

1

1

1

2

-     Il y a en tout 41 étapes.

-     ρ = 0,9041

-     ρ ≈ 1,3 x 10–2

-     ρ ≈ 1,3 %

c.    Avantage  de l’utilisation d’un polymère insoluble, dans le procédé Merrifield, par rapport à une synthèse classique en phase homogène.

-     En utilisant le polymère insoluble, le polypeptide reste fixé au solide.

-     On peut plus facilement le récupérer (par filtration) et le purifier.

8.       

-     La définition d’un groupe protecteur :

-     Un groupe protecteur est un groupe caractéristique, volontairement créé dans la molécule d’un composé fonctionnel afin de bloquer la réactivité de l’une de ses fonctions.

-     Cette fonction, que l’on veut bloquer, est temporairement transformée en une autre fonction.

-     Les propriétés qu’il doit posséder :

-     Le groupe protecteur doit :

-     Réagir de manière sélective avec la fonction à protéger ;

-     Être stable lors des réactions suivantes ;

-     Pouvoir être enlevé facilement et de manière sélective, une fois la réaction effectuée.

-     L’utilisation d’un groupe protecteur nécessite au moins deux étapes supplémentaires lors de la synthèse (protection et déprotection). Ces deux étapes doivent s’effectuer avec un bon rendement.

 

V- Applications.

1)- QCM :

QCM réalisé avec le logiciel Questy pour s'auto-évaluer.

QCM sous forme de tableau.

2)- Exercices :     Exercices :   énoncé avec correction

a)-   Exercice 5 page 506 : analyser un protocole : synthèse d’un liquide.

b)-  Exercice 6 page 506 : analyser un protocole : synthèse d’un solide.

c)-   Exercice 8 page 507 : savoir filtrer sous pression réduite.

d)-  Exercice 11 page 507 : étudier la sélectivité d’une réaction.

e)-   Exercice 12 page 508 : rendement d’une réaction d’oxydation.

f)-   Exercice 13 page 508 : Un di-antalgique, le Salipran®.

g)-  Exercice 14 page 509 : Synthèse d’un médicament : la benzocaïne.

h)-  Exercice 17 page 511 : Analyse critique de protocole.